一个点突变就会带来帕金森综合症的风险-【新闻】

网导读：Whitehead研究所的研究人员使用一种基因编辑的新方法，在基因组关联的研究中，已经确定了一个非编码区的突变会促进散发型帕金森综合症。......

最新的研究将α-synuclein基因特定序列的变异和帕金森综合症的风险联系起来，运用基因编辑技术的分析为这种风险提供了可能的解释。这项新的发现在线发表在4月20日的Nature上。

Whitehead研究所的研究人员使用一种基因编辑的新方法，在基因组关联的研究中，已经确定了一个非编码区的突变会促进散发型帕金森综合症。

MIT的教授，Whitehead基金成员RudolfJaenisch说：这是确实是我们第一次由基因组关联研究从详细到核苷酸的层面来分析风险的差异一个突变如何促进疾病发展的风险。

基因组关联研究的局限性

大约90%的帕金森综合症病例是散发型的，这是指由环境和普通的遗传风险因子之间的复杂相互作用造成的。因为科学家很难研究这些相互作用，大多数研究都集中在疾病的罕见的家族性形式。基因组关联的研究，一般用于疾病鉴定风险增加的普通突变，已经用于研究散发型帕金森综合症和其它一些状况，但获得的成功有限。

基因组关联的研究是承载着成百上千X’s标记的突变的基因组宝藏地图。标记了在给定条件下可能成为风险因子的突变的一般位置。然而基因组关联的研究并没有显示潜在致病性突变的具体位点，也不说明X在基因组图谱上对疾病的贡献。例如，在散发型帕金森综合症中，多个基因组关联的研究指向α-synuclein基因（SNCA）是病人基因组中最强的风险位点之一，但是基因组关联的研究并没有包含这个基因在散发型帕金森综合症病人中如何失调的机理。

CRISPR方法鉴定突变如何带来影响

Jaenisch实验室的研究人员对于与α-synuclein基因在同一染色体上远距离的基因调节元件能否影响α-synuclein的细胞水平进行了分析。他们发现两个基因组关联的研究标记的风险因子位于一个假定的α-synuclein基因的增强子区域。

研究小组用(CRISPR)/Cas9来编辑人类多能干细胞中的突变，通过改变一个染色体上的基因变异，另一个染色体上的保持不变作为内部对照。这个巧妙方法让科学家能很方便地检测，并且消除了在实验中细胞培养可能产生的遗传或表观遗传变化。

文章的作者介绍他们的方法解决了基因组关联的研究的最大缺陷，因为基因组关联的研究产生的相关性不能区分在基因组中两个很相近的变异的效果。物理上的接近意味着它们在遗传中永远是共同分离的。这就是为什么他们要做本文中这样的操作独立地修改和分析每一个变异而保持剩余基因组不变。

在将细胞促分化为神经元后，科学家发现了α-synuclein表达的变化。尽管其中一个突变没有效果，而另一个从核苷酸A变成G，显著提高了α-synuclein的产生。与家族疾病形式的α-synuclein产量增加相比，由A到G产生的突变会在一生中有效增加帕金森综合症的风险。

为了分析突变如何影响α-synuclein的产量，研究者鉴定到两个转录因子与包含这个突变的增强子结合。当增强子不突变，转录因子与它结合，抑制α-synuclein。如果增强子有G突变，转录因子不能和增强子结合时，α-synuclein就被活化。

本文鉴定出α-synuclein增强子点突变的方法可以用来通过基因组关联的研究确定其它的致病基因，包括阿尔茨海默病、癌症、糖尿病、多发性硬化症。

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